DETERMINACIÓN DE NITROSAMINAS EN FÁRMACOS Y PREPARADOS FARMACÉUTICOS

Las nitrosaminas son moléculas que no son tóxicas por sí mismas, pero en las células de mamíferos sufren de un proceso metabólico que conduce a la formación de las sales de diazonio, altamente reactivas con el material genético celular.

Esta condición biológica significa un riesgo para la salud humana y obliga a evaluar la presencia de estas moléculas a un valor límite con base en la dosis administrada en un preparado farmacéutico.

Lo anterior implica realizar un análisis previo del riesgo de su presencia en el fármaco o en el preparado farmacéutico, identificar las principales fuentes de formación de nitrosaminas, las cuales pueden ser:

  • Durante la síntesis del principio activo
  • En el reciclaje de algunos disolventes durante los procesos de purificación
  • En la adición de azida de sodio como conservador
  • Durante los procesos de acondicionamiento con materiales plásticos termo-modelados

Un paciente durante un tratamiento farmacoterapéutico convencional, puede estar expuesto a la ingesta de nitrosaminas aportadas por diferentes fármacos y el consumo total podría ser aditivo y tóxico para el organismo.

Se debe realizar una evaluación del riesgo para determinar los materiales que contribuyen a la posible inclusión de nitrosaminas en el medicamento. En la evaluación del riesgo se deben considerar todas las fuentes potenciales para la introducción de nitrosaminas, incluyendo, por ejemplo, el fármaco, los excipientes, el agua, los disolventes, el proceso de fabricación, los componentes del envase, y la formación durante la estabilidad.

Si se identifica la posibilidad de la presencia de nitrosaminas, se debe desarrollar una estrategia de control, cuando sea apropiado.

Si la evaluación del riesgo predice la presencia de nitrosaminas o estas se confirman mediante el análisis del fármaco, el medicamento u otros materiales, una estrategia de control deberá definir el enfoque necesario para garantizar que los niveles de nitrosaminas cumplen con los niveles de IA establecidos. La estrategia de control debe estar alineada con los requisitos reglamentarios vigentes.

Una vez finalizada la evaluación del riesgo, puede ser necesario realizar pruebas exploratorias para confirmar las conclusiones de la evaluación de riesgo y la estrategia de control propuesta, se requiere la aplicación de procedimientos analíticos de alta sensibilidad. En muchos casos, los procedimientos más confiables aprovechan la sensibilidad y selectividad de las técnicas de separación cromatográficas acopladas a la cuantificación por espectrometría de masas (p. ej., HPLC-MS, CG–MS/MS).

Se recomienda que las características de desempeño del método que necesitan ser evaluadas para el análisis cuantitativo de nitrosaminas incluyan intervalo, exactitud, repetibilidad, precisión intermedia y límite de cuantificación. Si la intención es usar una prueba de límite, se recomienda que las características de desempeño del método a evaluar incluyan especificidad, recuperación, detectabilidad y estabilidad de la solución. Los criterios de desempeño de estos parámetros se deben ajustar correctamente y se deben confirmar mediante validación para garantizar que el método es adecuado para su uso previsto sobre la base de los analitos específicos, las matrices y la precisión y exactitud requeridas de los procedimientos analíticos. La precisión y recuperación dependen en gran medida de la concentración y la complejidad de la matriz, y los criterios de aceptación finales propuestos necesitan estar justificados en la documentación de validación del procedimiento. En concentraciones que se aproximan al límite de cuantificación del procedimiento se puede tolerar o aceptar una mayor variabilidad, mientras que a mayores concentraciones cabría esperar una menor variabilidad (mayor precisión).

La guía sobre nitrosaminas introdujo un proceso de tres pasos que los fabricantes y solicitantes deberían seguir para mitigar las impurezas de nitrosamina en sus productos farmacéuticos.

 

Las directrices de nitrosamina de la FDA persiguen la protección de la salud pública al garantizar la seguridad de los productos farmacéuticos. Para prevenir o limitar la formación de nitrosaminas en los medicamentos, la industria farmacéutica debe realizar una evaluación de riesgos y aplicar medidas de mitigación adecuadas, siguiendo las directrices de las autoridades reguladoras.

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